US 12,492,224 B2
Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
Liuhong Chen, Cambridge (GB); James Cooke, Cambridge (GB); Kevin McDonnell, Lexington, MA (US); Gemma Mudd, Cambridge (GB); Katerine van Rietschoten, Cambridge (GB); and Punit Upadhyaya, Lexington, MA (US)
Assigned to BicycleTx Limited, Cambridge (GB)
Appl. No. 17/044,868
Filed by BicycleTx Limited, Cambridge (GB)
PCT Filed Dec. 23, 2019, PCT No. PCT/GB2019/053679
§ 371(c)(1), (2) Date Oct. 2, 2020,
PCT Pub. No. WO2020/128526, PCT Pub. Date Jun. 25, 2020.
Claims priority of provisional application 62/910,113, filed on Oct. 3, 2019.
Claims priority of application No. 1820956 (GB), filed on Dec. 21, 2018; application No. 1904621 (GB), filed on Apr. 2, 2019; and application No. 1905631 (GB), filed on Apr. 23, 2019.
Prior Publication US 2021/0101932 A1, Apr. 8, 2021
Prior Publication US 2022/0306689 A9, Sep. 29, 2022
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Int. Cl. C07K 7/08 (2006.01); A61K 47/64 (2017.01); A61K 49/00 (2006.01); C07K 7/64 (2006.01)
CPC C07K 7/08 (2013.01) [A61K 47/64 (2017.08); A61K 49/0056 (2013.01); C07K 7/64 (2013.01)] 27 Claims
 
1. A peptide ligand specific for programmed death-ligand 1 (PD-L1) and a non-aromatic molecular scaffold, wherein the polypeptide comprises the amino acid sequence selected from the group consisting of:
 
 (SEQ ID NO: 1)
 
 CiSWSWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 2)
 
 CiSTSWMNLCiiKQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 3)
 
 CiSPIWTNTCiiIQLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 4)
 
 CiTPNWNAMCiiLKLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 5)
 
 CiDVFTHCiiILLAKPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 6)
 
 CiSESWSNMCiiVSLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 7)
 
 CiSAEWRNMCiiVQLDLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 8)
 
 CiSASWSNMCiiVELGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 9)
 
 CiSDNWLNMCiiVELGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 10)
 
 CiSESWSAMCiiASLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 11)
 
 CiSESWSNMCiiKSLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 12)
 
 CiSESWRNMCiiVQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 13)
 
 CiSPEWTNMCiiVQLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 14)
 
 CiSTQWNNMCiiVQLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 18)
 
 CiSSSWTNMCiiVQLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 16)
 
 CiSAEWRNMCiiVELNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 17)
 
 CiSPEWKNMCiiITLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 18)
 
 Ci[HArg]DWCiiHWTFSHGHPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 19)
 
 CiSAGWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 20)
 
 CiSAGWLTMCiiQ[K(PYA)]LHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 21)
 
 CiS[Aib]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 22)
 
 CiS[Abu]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 23)
 
 CiSA[HSer]NLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 24)
 
 CiSAGWLT[Nle]CiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 25)
 
 CiS[dA]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 26)
 
 CiS[HSer]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 27)
 
 CiS[Nle]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 28)
 
 CiSAGWLT[HPhe]CiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 29)
 
 CiSAGWLTMCiiVQLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 30)
 
 CiSAGWLTMCii[Chg]KLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 31)
 
 CiSAGWLTMCiiLKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 32)
 
 CiSAGWLTMCiiQ[Nle]LHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 33)
 
 CiSAGWLTMCiiQ[HSer]LHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 34)
 
 CiSAGWLTMCiiQK[Nle]HLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 35)
 
 CiSAGWLTMCiiQKL[dA]LCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 36)
 
 CiSAGWLTMCiiQKL[Aib]LCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 37)
 
 CiSAGWLTMCiiQKLH[Nle]Ciii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 38)
 
 CiSAGWLTMCiiQRLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 39)
 
 CiSAGWLTMCiiQKLH[Nva]Ciii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 40)
 
 CiSAGWLTMCiiQK[Nva]HLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 41)
 
 CiSAGWLT[Nva]CiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 42)
 
 CiSAGWLTMCiiHKQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 43)
 
 CiS[Aib]GWLT[HPhe]CiiLKL[Aib]LCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 44)
 
 CiSAG[7-AzaW]LTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 45)
 
 CiSAGWLTMCii[Aad]KLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 46)
 
 CiSAEWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 47)
 
 CiSA[Aad]WLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 48)
 
 CiSAGWLTMCiiEKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 49)
 
 CiSAGWLTMCii[Cpap]KLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 50)
 
 Ci[AlloThr]AGWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 51)
 
 CiSAGW[Cpa]TMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 52)
 
 CiSAGWLTMCiiQKLH[Cpa]Ciii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 53)
 
 CiS[Nle]GWLT[HPhe]CiiLKL[Aib]LCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 54)
 
 CiSEGWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 55)
 
 CiS[Aad]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 56)
 
 CiSDQWMQMCiiSKLTCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 57)
 
 CiSDGWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 58)
 
 CiSDEWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 59)
 
 CiSNSWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 60)
 
 CiSPAWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 61)
 
 CiSPEWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 62)
 
 CiSPGWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 63)
 
 CiSPQWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 64)
 
 CiSPSWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 65)
 
 CiSDSWKTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 66)
 
 CiSESWSTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 67)
 
 CiSPSWRTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 68)
 
 CiSPSWRNMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 69)
 
 CiSWSWLTMCiiKQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 70)
 
 CiSWSWLTMCiiQKLDLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 71)
 
 CiSSSWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 72)
 
 CiSWSWLNMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 73)
 
 CiDPLCiiLSIRASLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 74)
 
 CiDPLCiiLSIKRSLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 75)
 
 CiDPLCiiLSIKRQLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 76)
 
 CiDPLCiiLSIKRKLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 77)
 
 CiDPLCiiLSIKRGLGLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 78)
 
 CiDMRCiiIRIKQSLGMCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 79)
 
 CiRDWCiiHWTFDNGHPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 80)
 
 CiRDWCiiHWTFSHGTPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 81)
 
 CiRDWCiiHWTFSHGHPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 82)
 
 CiRDWCiiHWTFTHGHPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 83)
 
 CiRDWCiiHWTFTHSHPCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 84)
 
 CiS[Aad]GWLTMCiiQKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 85)
 
 CiS[Aad]GWLTMCiiLKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 86)
 
 CiS[Aad]GWL[3HyV]MCiiLKLHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 87)
 
 CiSKGWLTMCiiQ[K(Ac)]LHCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 88)
 
 CiSAGWLTKCiiQ[K(Ac)]LHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 89)
 
 CiSAGWLTMCiiK[K(Ac)]LHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 90)
 
 CiSAGWLTMCiiQ[K(Ac)]LKLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 91)
 
 CiSAGWLTMCiiQ[HArg]LHLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 92)
 
 CiSAGWLTMCii[HArg]QLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 93)
 
 CiS[Aad]GWLTMCiiKQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 94)
 
 CiS[Aad]G[1Nal]LTMCiiKQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 95)
 
 [Pen]iS[Aad]GWLTMCiiKQLNLCiii;
 
 
 
 (SEQ ID NO: 96)
 
 CiS[Aad]GWLTM[Pen]iiKQLNLCiii;
 
 and
 
 
 
 (SEQ ID NO: 97)
 
 CiS[Aad]GWLTMCiiKQLNL[Pen]iii;
wherein Ci, [Pen]i, Cii [Pen]ii, Ciii and [Pen]iii represent first, second and third reactive groups, respectively, dA represents D-alanine, AlloThr represents allothreonine, K(Ac) represents Lys (K) with an acetyl group attached to the side chain, HArg represents homoarginine, HSer represents homoserine, HPhe represents homophenylalanine, Aib represents 2-aminoisobutyric acid, Abu represents 2-aminobutyric acid, 1Nal represents 1-naphthylalanine, Chg represents cyclohexylglycine, Nva represents norvaline, 7-AzaW represents 7-azatryptophan, Aad represents 2-aminoadipic acid, Cpa represents β-cyclopropylalanine, Dab represents 2,4-diaminobutyric acid, 3HyV represents 2-amino-3-hydroxy-3-methyl-butyric acid, Nle represents norleucine, Pen represents penicillamine, PYA represents 4-pentynoic acid, and K(PYA) represents Lys (K) with PYA attached to the side chain; and wherein the non-aromatic molecular scaffold forms covalent bonds with the three reactive groups of the polypeptide such that at least two polypeptide loops are formed on the non-aromatic molecular scaffold, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.